Pierwsza wzmianka o Ustrzykach Dolnych pochodzi z 1502 r., kiedy to król Jan Olbracht oddał te okolice w dzierżawę Iwonii Janczonowiczowi herbu Przestrzał rodem z Siedmiogrodu za zasługi położone w czasie wojny bukowińskiej. Ustrzyki zamieszkiwała wtedy ludność przybyła z ruskich wsi rolniczych oraz wołoscy pasterze poszukujący bezpiecznej osady. Przybyli tu również Polacy, Niemcy i Węgrzy. W 1509 r. Iwonia lokował wieś Ustrzyki, wtedy nazwaną Ustryk (od "ustrik" - miejsce zbiegu potoków), od której jego ród przyjął później miano Ustrzyckich. Dzięki dogodnemu położeniu na rozwidleniu ważnych szlaków handlowych wiodących do Krosna, Sambora i na Węgry rozwinął się tutaj handel. W 1727 r. na mocy postanowienia króla Augusta II Mocnego Ustrzyki otrzymały prawa miejskie. Wiązało się to z napływem ludności, wśród której najliczniejszą grupę stanowili żydowscy kupcy. Do rozbiorów obszar ten był w województwie ruskim, a w 1772 r. znalazł się pod zaborem austriackim. W okresie konfederacji barskiej miasto i okolice były terenem walki konfederatów z wojskami rosyjskimi. W 1846 r. mieszkańcy Ustrzyk i okolic aktywnie uczestniczyli w powstaniu przeciw zaborcy.

      Wiek dziewiętnasty przyniósł zmiany w całej Europie, a wielka fala przemian dotarła także do miasteczka nad Strwiążem, przynosząc jego mieszkańcom pewne korzyści oraz nowe możliwości. W 1872 r. poprowadzono tędy strategiczną linię kolejową z Węgier do twierdzy Przemyśl. Istotny dla tego obszaru był rozwój przemysłu naftowego oraz powstanie kopalń w Brzegach Dolnych, Stebniku i Łodynie. Pod koniec XIX wieku powstała tu rafineria ropy naftowej. W II poł. XIX w. nastąpił rozwój przemysłu drzewnego.

      Z okresu I wojny światowej należy wspomnieć, że przez okolice Ustrzyk dwukrotnie przechodził front, a w listopadzie 1918 r. miasto było świadkiem zwycięskiej potyczki opancerzonego pociągu pod dowództwem, wówczas porucznika , St.Wł. Maczka z oddziałem ukraińskich nacjonalistów. W okresie międzywojennym w Ustianowej funkcjonowały: szkoła szybowcowa i jedno z największych w Europie szybowisk.

      Późniejsze czasy nie oszczędzały osady nad Strwiążem. W 1939 r. miasto - jako teren na wschód od rzeki San - znalazło się pod okupacją sowiecką: w latach 1941-1944 było pod okupacją niemiecką. W ciągu dwóch lat okupacji Niemcy dokonali całkowitej eksterminacji miejscowej ludności żydowskiej. Kolejne ofiary i cierpienie przyniósł konflikt polsko-ukraiński.

       Po wojnie Ustrzyki i okolice znalazły się w granicach ZSRR, a w 1951r. w ramach wymiany terenów przygranicznych ponownie wróciły do Polski, a część Lubelszczyzny (część powiatu hrubieszowieskiego z miastami: Bełz, Krystynopol i Waręż) przyłączono do ZSRR (dzisiaj są one w granicach państwa ukraińskiego). Proces ten wiązał się z przesiedleniem mieszkańców . Nad Strwiąż przybyła ludność m.in. z Sokalszczyzny. Na odzyskanych terenach utworzono powiat z siedzibą w Ustrzykach Dolnych. W latach 1972-1982 w południowo-zachodniej części miasta wybudowano na owe czasy największy w Europie kombinat drzewny przetwarzający drewno Bieszczadów i Podkarpacia.